Die Geschichte von Devil May Cry dreht sich um die Zwillingsbrüder Dante und Vergil, die Söhne des Dämonen Sparda und der Menschenfrau Eva. Sparda war den Menschen wohlgesinnt und versuchte die Menschenwelt vor den Übergriffen der Unterwelt zu schützen, indem er den Übergang zwischen beiden Welten versiegelte. Bei dieser Auseinandersetzung wurde Eva von feindlichen Dämonen getötet. Die beiden Brüder, halb Dämon und halb Mensch und daher mit übernatürlichen Fähigkeiten ausgestattet, stehen nun zwischen beiden Welten und versuchen, miteinander konkurrierend, aber jeder für sich seinen Weg zu finden.
Die Videospielreihe greift verschiedenste Motive aus den Mythen und der klassischen Literatur auf, meist als Anspielung ohne tiefergehende Bezugnahme. So ist der Hauptcharakter nach dem italienischen Dichter Dante Alighieri benannt und sein Bruder nach dem römischen Dichter Vergil, der in der Göttlichen Komödie Dante durch die Hölle und das Fegefeuer geleitet. Daneben werden beispielsweise Motive aus christlichen, griechischen, indischen, sumerischen und germanischen Mythen verarbeitet.